就是1322年，复任南台御史大夫。

泰定二年，也就是1325年，又任江西行省平章政事。三年，任河南行省平章政事，佩虎符。统领江淮各军队。

伯颜拥立文宗，地位显赫。致和元年，也就是1328年，七月，泰定帝死于上都。武宗旧属燕铁木儿任佥枢密院事留守大都，谋立武宗子为帝，联结同党发动政变，拘杀异己，严控枢密诸要害，遣同党明里董阿等驰乘驿迎武宗次子怀王图帖睦尔于江陵，并命以其谋密告伯颜，使选兵以备扈从。伯颜立即响应，筹集粮饷费用，征发民丁，增置驿马，补城浚濠，修战守之具，选募骁勇士五千遣往护卫怀王北行。同僚平章曲烈等持异议，参政脱烈台谋刺伯颜，都被伯颜处死。

怀王至汴梁，伯颜劝请即速北上大都即位，并亲自披坚执锐，率军护送。同年九月，怀王即位于大都，是为元文宗。伯颜以功特加银青荣禄大夫，仍领宿卫，不久之后升任太尉，进开府仪同三司、录军国重事、御史大夫、中政院使。天历二年，也就是1329年，正月，拜太保，加忠翊侍卫亲军都指挥使。元明宗和世瓎即位，任中书左丞相。

元明宗和世瓎暴死后，元文宗图帖睦尔继承皇位，升任伯颜为储政院使。三年正月，任知枢密院事。至顺二年八月，伯颜受封为浚宁王，并追封他的三代祖宗为王。至顺三年，元文宗图帖睦尔下达诏令，在涿州、汴梁，修建伯颜的在生祠堂，表彰伯颜的巨大功绩，树立碑记录他拥立皇位的功勋。八月，元文宗图帖睦尔驾崩死亡后，与其他大臣一起，成为朝廷顾命大臣，拥立元明宗和世瓎的次子懿璘质班，成为元宁宗；任命伯颜为太傅，兼任徽政使。

伯颜诛杀唐其势，权倾朝野。不久元宁宗懿璘质班死亡，又依照元文宗皇后的意图，把元明宗和世瓎的长子妥欢贴睦尔，从静江迎接回大都京城。自元文宗图帖睦尔即位称帝以来，朝廷大权一直掌握在右丞相燕铁木儿手中，伯颜地位虽然仅居其次，但在实际国务中作用不大。

次年，也就是1333年，元朝一代权臣燕铁木儿死亡，元惠宗妥欢贴睦尔即帝位称帝，伯颜因为拥戴元惠宗妥欢贴睦尔有功，被任命为中书右丞相、上柱国，监修国史。元统二年，升任太师、奎章阁大学士，领太史院，兼任司天监、威武、阿速诸卫。十一月，进封秦王，继领太禧宗禋院、中政院、宣政院、隆祥使司、宫相诸内府，总领蒙古、钦察、斡罗思诸卫亲军都指挥使。

中书左丞相、燕铁木儿子唐其势见伯颜独得势，耻位居其下，气愤地说：“天下本来是我家的天下，伯颜是什么人，却位置在我之上。”就在暗地里与他叔叔塔里，阴谋发动政变，与皇室贵族诸王晃火帖木儿，在暗地里相互勾结，密谋叛变。郯王彻彻秃得知消息后，向朝廷告发了他们的阴谋。

后至元元年，也就是1335年六月，伯颜采取行动，捕杀了唐其势及其弟塔剌海，皇后伯牙吾氏因为是燕铁木的女儿，想庇护她的兄弟，亦被驱逐出皇宫毒死。塔里举兵叛。杀害了朝廷的使者，向北投奔诸王晃火帖木儿。伯颜率领大军征讨他，捉拿到塔里，将他处死，晃火帖木儿畏罪自杀。七月，朝廷任命伯颜为中书右丞相。罢免了左丞相。赏赐给他“答剌罕”的称号，可以由他的子孙世代沿袭继任。从此以后，朝廷大权都全部归伯颜掌管。

朝廷中书平章彻里帖木儿，提出建议停止科举考试，几位汉族大臣据理力争，最后因为伯颜支持这条建议，停止了科举考试。至元三年，伯颜因为广东朱光卿、河南棒胡等人起兵反元，向朝廷提出报告说。汉人、南人不得当兵，掌握兵权，并收缴他们的马匹。甚至禁止农家作用铁禾叉，以防止他们造反。

伯颜又向朝廷提出报告说，皇帝应该下达诏令，禁止汉人、南人学习蒙古、色目人的文字，各中央、地方部门的长官，都用蒙古、色目人。这些都是出于伯颜的主张。他还荒唐地提出，要杀害张、王、刘、李、赵五姓汉人。后来因为元惠宗妥欢贴睦尔不依从，而没有实行。至元四年，郯王彻彻秃进入朝廷，彻彻秃，是完泽的儿子，玉龙答失的孙子。元宪宗蒙哥的曾孙。至顺二年，也就是1331年，由武宁王进封郯王，更换为兽纽的金印。伯颜为他的儿子向郯王的女儿求婚，而遭到拒绝。他极为不满，又忌恨郯王彻彻秃位置高，威望重，就指使他人诬告他谋反，朝廷下令捕捉郯王彻彻秃下狱，后来查无实据后，竟然不等待朝廷下达诏令，擅自处决了郯王彻彻秃。五年十月，朝廷下达诏令，任命伯颜为大丞相。

伯颜独自掌管着国家大权，他独断专行，横行无忌，掌管着全国各地的兵马，权势显赫，气焰嚣张，威权在元顺帝妥欢帖睦尔之上，以致天下之人都只知道有伯颜，而不知有元顺帝妥懽帖睦尔。他官衔多达246个字。

元顺帝妥欢帖睦尔妥因此异常忌恨他。伯颜的侄子，御史大夫脱脱，畏惧灾祸会殃及他，至元六年，也就是1340年，二月，与元顺帝妥欢帖睦尔的心腹世杰班等人合谋，乘伯颜出猎柳林的千载难逢的机会，发动政变，把伯颜废除为河南行省左丞相。三月，朝廷下达
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